Einer der bekanntesten Absolventen der Universität Erfurt ist Martin Luther, der hier von 1501 bis 1505 studierte und seinen Magister der philosophischen Fakultät erhält. Ebenfalls in der Umgebung Erfurts kommt ihm die stürmische Erleuchtung; sein Leben widmet er fortan der Kirche und tritt dem Augustinerorden als Mönch bei. Bis 1511 lebt und predigt Luther in Erfurt. 1664 erfolgte die Eroberung Erfurts durch Truppen des Mainzer Kurfürsten und Erzbischof Johann Philipp von Schönborn und damit Beginn der kurmainzischen Herrschaft.

Im Mittelalter war Erfurt eine bedeutende Handelsstadt. Ein wesentlicher Quell des Wohlstandes war der Handel mit Waid. Mit dem Aufkommen effektiverer Farbstoffe nahm die Bedeutung der Stadt ab.

1802 kamen Stadt- und Landgebiet Erfurt gemäß dem preußisch-französischen Vertrag als Entschädigung zum Königreich Preußen, wurde jedoch 1806 durch die Truppen Napoléons I. besetzt. Dieser erklärte 1807 Erfurt mit Blankenhain zu einer kaiserlichen Domäne. 1808 empfing Napoléon Zar Alexander I. und die Fürsten des Rheinbundes zum Erfurter Fürstenkongress (auch Erfurter Kongress). 1814 endete nach erfolgreicher Belagerung durch preußische, österreichische und russische Truppen die französische Besetzung und 1815 wurde Erfurt aufgrund des Wiener Kongresses wieder dem Königreich Preußen zugesprochen, welches den größten Teil des Erfurter Landgebietes und das Blankenhainer Gebiet an Sachsen-Weimar-Eisenach abtrat. 1816 wurde die Universität Erfurt geschlossen. Im gleichen Jahr wurde Erfurt Stadtkreis (kreisfreie Stadt) und Sitz der preußischen Bezirksregierung (Regierungsbezirk Erfurt), welche dem Oberpräsidenten der preußischen Provinz Sachsen in Magdeburg unterstand. Der Stadtkreis Erfurt wurde jedoch bereits 1818 wieder mit dem Landkreis Erfurt verbunden. Am 1. Januar 1872 schied die Stadt erneut aus dem Landkreis Erfurt aus und wurde kreisfrei.

Mit der Ansiedlung wichtiger Maschinenbaubetriebe wurde Erfurt im ausgehenden 19. Jahrhundert ein bedeutender Industriestandort. Im Oktober 1891 fand in Erfurt der Erfurter Parteitag der deutschen Sozialdemokraten, die sich seit 1890 "Sozialdemokratische Partei Deutschlands" SPD nannten statt.

1906 wurde Erfurt mit 100.000 Einwohnern Großstadt. Als 1920 das Land Thüringen mit der Landeshauptstadt Weimar gebildet wurde, wurden die preußischen Gebiete Thüringens einschließlich Erfurt nicht miteinbezogen.

Am 13. April 1945 besetzten Einheiten der 3. US-Armee unter Befehl des Generals George S. Patton die Stadt und damit erfolgte zum 1. Juli die Einstellung der Tätigkeit der preußischen Bezirksregierung. Die Stadt wurde dem Land Thüringen zugeordnet. Am 3. Juli übernahmen schließlich Einheiten der sowjetischen Armee aufgrund des 1. Londoner Zonenprotokolls von 1944 und den Beschlüssen der Konferenz von Jalta die Stadt. Erfurt wurde Bestandteil der sowjetischen Besatzungszone und am 7. Juli Landeshauptstadt.

1932 wurde der Landkreis Erfurt dem benachbarten Landkreis Weißensee eingegliedert, doch entstand 1952 erneut ein Landkreis Erfurt. Gleichzeitig wurde Erfurt, nach Auflösung des Landes Thüringen, Sitz des neu gebildeten Bezirks Erfurt. Bei der Kreisreform 1994 wurde der Landkreis Erfurt aufgelöst und sein Gebiet in die neuen Landkreise Weimarer Land, Gotha, Ilm-Kreis (Arnstadt) und Sömmerda eingegliedert. Erfurt selbst blieb seit 1872 stets eine kreisfreie Stadt.

1991 wurde Erfurt Landeshauptstadt des Freistaats Thüringen und im Jahr 1994 erfolgte die Neugründung der Erfurter Universität ; ebenfalls in diesem Jahr wurde das Bischöfliche Amt Erfurt-Meiningen, das seit 1973 bestand, zum Bistum Erfurt erhoben.

Am 26. April 2002 hat der Name Erfurts durch den Amoklauf von Erfurt am Gutenberg-Gymnasium tragische Berühmtheit erlangt.

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